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阿帕他胺联合ADT治疗两例合并骨转移的高瘤负荷mHSPC患者，仅治疗1个月，PSA下降90%，后续治疗达到持续稳定PSA应答，有望为患者带来更长生存。?
医院病例回顾?
针对医院已使用阿帕他胺+ADT方案治疗的总体病例进行分析，从-01-01至-10-30阿帕他胺新入组患者为20例（剔除无效数据??）。其中，转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）为9例，非转移性去势抵抗性前列腺癌（NM-CRPC）为11例。患者基线情况如表1所示。
图1.入组患者类型分布情况表1.入组患者基线特征??总体病例数据分析中，mHSPC患者和NM-CRPC患者的PSA应答情况如下图所示。其中mHSPC患者中，PSA下降90%（PSA90）的患者高达88.9%，下降50%-90%的患者占11.1%，不存在下降50%或未达50%的患者。NM-CRPC患者中，相应下降情况的患者占比分别为81.8%、9.1%、9.1%。?图2.总体mHSPC患者的PSA应答图3.总体NM-CRPC患者的PSA应答病例1?
▎?病史介绍?男性患者，75岁；
?主诉：年11月因“尿频、尿急、夜尿4-5次，排尿困难”来我?院就诊；
?检查：PSA：22.8ng/ml（-12-12）；
??家族史：无。
MRI（-11-25）：前列腺4.4cm×4.7cm×5.4cm，T2W1呈低信号（符合PIRADS3分），DWI呈高信号、ADC呈低信号（符合PIRADS5分），包膜破坏伴腺体外侵犯。有膀胱受累。符合前列腺癌（T4N1M1b）。???图4.患者MRI影像报告ECT（-12-12）：全身骨骼显像清晰、完整。颅骨、多支肋骨、脊柱颈、胸、腰段多个锥体、骨盆见多处异常放射性浓聚影，考虑多发骨转移。图5.患者ECT影像图经直肠前列腺穿刺病理（-12-22）：前列腺癌（Gleason评分3+5=8分）；免疫组化：AMACR(+)、P63(-)、HCK(-)、AKR1C3(+，40%)、CgA(-)、PSA(+)、PSMA(+)、MIB-1(+，10%)。???图6.穿刺病理▎?疾病诊断?临床分期：T4N1M1b；Gleason评分：3+5=8分
转移情况：多发骨转移
诊断：高危/高瘤负荷mHSPC
▎?治疗经过及疗效评估阿帕他胺mg，口服，1次/日（-01-05开始使用）；戈舍瑞林10.8mg，皮下注射，1次/12周。复查PSA变化情况如下图所示，结果表明患者持续用药后能快速、深度降低PSA，达到持续稳定PSA应答。图7.复查PSA变化情况-7-28，复查骨扫描。ECT：左侧顶骨、T7椎体、左侧髂骨见点状放射性浓聚增高影，与-12-12骨显像比较病灶减少。图8.患者ECT影像报告病例2
▎病史介绍男性患者，82岁；
主诉：年初因体检发现PSA升高，于当地行MRI提示前列腺癌侵犯膀胱、精囊、直肠、盆腔淋巴结转移，多发骨转移，遂来我院就诊；
检查：PSA为ng/ml（-04）；
家族史：无。
ECT（-04-15）：1、前列腺癌，膀胱及直肠前壁受侵；2、右侧骼内血管旁大淋巴结及胸膜椎多个锥体和骨盆多处病变伴糖代谢增高，多系淋巴结和多处骨转移。经直肠前列腺穿刺病理（-4-15）：前列腺癌（Gleason评分4+5=9分）。免疫组化：AMACR(+)、P63(-)、HCK(-)、AKR1C3(-)、ARV7(-)、CgA(-)、Syn(-)、Rb(无缺失)、P35（+）、PSA(+)、PSMA(灶+)、PTEN(无缺失)、Ki-67阳性率约40%。图9.患者穿刺病理▎疾病诊断诊断：新诊高危/高瘤负荷mHSPC，Gleason评分：4+5=9分。转移情况：右侧骼内血管旁大淋巴结及胸膜椎多个锥体和骨盆多处病变，伴糖代谢增高，多系淋巴结和多处骨转移。▎治疗经过及疗效评估阿帕他胺mg，口服，1次/日；戈舍瑞林10.8mg，皮下注射，1次/12周。复查PSA如下图所示，患者持续用药后快速、深度降低PSA，达到持续稳定PSA应答。图10.复查PSA变化情况病例介绍专家简介鲍一歌副教授医院泌尿外科副教授，硕士生导师四川大学医学博士，加拿大西安大略大学理学博士中国医师协会泌尿外科医师分会青委副主任委员四川省医师协会泌尿外科医师分会青委副主任委员中国抗癌协会泌尿外科分会青医院学会泌尿外科专业委员会青年委员四川省生殖医学专业委员会青年委员四川省医师协会机器人和人工智能医师分会委员负责国家自然科学基金青年基金一项执笔编写中华医学会《上尿路尿路上皮癌》指南以及中国医师协会《上尿路尿路上皮癌》专家共识。主编《上尿路尿路上皮癌问答》专著一部，参编《上尿路尿路上皮癌》专著一部在国际国内期刊发表论文数十篇病例分析
总体病例分析而言，经阿帕他胺治疗的两类前列腺癌患者（mHSPC和NM-CRPC），PSA应答高。其中PSA下降90%的患者高达85%（17/20），下降50%-90%的患者为10%（2/20），即PSA下降50%的患者高达95%。并且阿帕他胺总体安全性高，绝大多数患者未出现不良反应。TITAN研究表明阿帕他胺组与安慰剂组的整体不良事件、3-4级不良事件和严重不良事件的发生率相当。尽管阿帕他胺组皮疹的不良事件发生率相对较高，但是也有相关研究证据表明大多数皮疹严重程度仅为1/2级。针对皮疹的预防和管理，需要做到提前沟通，及时处理。总体来说，阿帕他胺的安全性可控，耐受性良好。两例病例均为高危/高瘤负荷mHSPC患者，合并多发骨转移。针对这类患者，可能面临多种治疗选择。尽管雄激素剥夺治疗（ADT）是mHSPC的基础治疗，但单纯长期ADT治疗的临床获益较为有限。年美国临床肿瘤学会泌尿生殖系统肿瘤研讨会（ASCO-GU）公布的TITAN研究的最终分析结果表明，在经过将近4年的随访后，阿帕他胺联合ADT与单纯ADT治疗相比，可显著降低48%的死亡风险，4年生存率达65.2%，但由于阿帕他胺在第一次中期分析时就已经显示出卓越的疗效，后续有40%的安慰剂组患者交叉入组接受阿帕他胺的治疗[1,2]；若将交叉入组的因素排除后，接受单纯ADT治疗的mHSPC患者中位生存时间仅有39.8个月，提示这类型患者无论肿瘤负荷高低，均应该及早进行积极的干预。同时，考虑到阿帕他胺+ADT方案能使患者PSA得到快速持久的控制，并且相比单纯应用ADT，联合阿帕他胺治疗雄激素受体（AR）变异的概率更低。此外，阿帕他胺方案已被证实具有多种有效序贯治疗选择，无论序贯首选内分泌治疗还是化疗，均能降低疾病二次进展/死亡风险。基于以上考虑，为上述患者制定阿帕他胺+ADT的治疗方案（-01-05），仅1个月后复查，PSA下降90%以上，获益十分明显。后续治疗过程中PSA进一步降低，并持续稳定在极低水平，截至-10-11，PSA0.。该案例充分表明阿帕他胺持续用药后能快速、深度降低PSA，并使患者达到持续稳定PSA应答。治疗6个多月的骨扫描显示（-07-28），患者骨病灶较治疗前明显减少，提示阿帕他胺具有良好的疾病控制作用。此外，在病例一中，免疫组化显示AKR1C3(+,40%)，AKR1C3是前列腺癌肿瘤内源性雄激素合成旁路途径的关键酶，既往研究已发现其与阿比特龙耐药的发生息息相关，AKR1C3通过增加内分泌雄激素的合成和增强雄激素信号传导来抵抗阿比特龙，其过度表达诱导了阿比特龙的耐药。另外AKR1C3在mHSPC组织中的阳性表达与患者较短的CRPC发生时间相关[3,4]，但是该案例患者接受阿帕他胺联合ADT治疗却取得了较好的抗肿瘤效果。病例二同样为高危/高瘤负荷mHSPC患者，合并多发骨转移。基于上述相同的治疗考虑，该患者接受阿帕他胺+ADT治疗（-04-22）。1个月后复查，PSA下降95%，后续治疗过程中，PSA水平持续下降，截至-10-22，PSA仅为0.ng/ml。该案例同样展现出阿帕他胺联合ADT快速、深度降低PSA的治疗效果。病例点评专家一种铁教授西安医院泌尿外科主任，泌尿外科研究所所长，外科学系主任，主任医师，教授，博士研究生导师西安交通大学医学部泌尿系统与疾病教研室主任中华医学会泌尿外科分会常务委员兼男科学组组长中国医师协会泌尿外科医师分会常务委员兼肿瘤学组副组长中国医师协会男科与性医学医师分会委员中国医师协会医学机器人医师分会委员中国抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专业委员会委员陕西省医学会泌尿外科分会主任委员陕西省泌尿外科质控中心主任陕西省康复医学会泌尿外科专业委员会主任委员陕西省抗癌协会泌尿肿瘤专业委员会主任委员陕西省保健学会性医学专业委员会主任委员西安交通大学医学部泌尿外科联盟主任主持国家自然科学基金3项、省部级基金3项，以第一作者或通讯作者发表论文篇，其中SCI收录40篇，参编（译）著6部，获陕西省科技进步奖三项，西安市科技进步奖一项。专家点评一
前列腺癌在中国的发病率逐年升高，大多数前列腺癌患者在初诊时就已经出现转移。有数据表明?发生远处转移的患者，5年相对生存率从未转移患者的80%降至30%，无进展生存时间（PFS）是未转移患者的一半。?mHSPC患者进展后将转变为转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）。患者一旦进入mCRPC阶段，预后一般较差。但如果能在更早的mHSPC阶段及时启用更积极的治疗方案，将很大程度改善患者的生存获益[5]。阿帕他胺联合ADT已被国际/国内指南推荐为mHSPC患者的标准治疗。从长期生存来看，阿帕他胺+ADT方案治疗能将患者的4年生存率提高27.3%。同时，阿帕他胺联合ADT的治疗方案能让患者在短时间内看到非常显著的PSA下降。95.8%的中国患者PSA下降可以超过50%，79.2%的中国患者PSA下降可以超过90%，同时还有67%的患者在2个月内能将PSA降到0.2ng/mL以下。而实现PSA≤0.2ng/mL的mHSPC患者OS获益更佳，死亡风险显著降低83%。此外，阿帕他胺方案也不需要联用激素，这就极大地降低了患者长期联合激素可能导致的代谢异常、骨质疏松等风险，更加适合患者的长期使用[2]。并且一项头对头比较阿帕他胺、阿比特龙、恩扎卢胺治疗mHSPC患者的PSA应答的研究表明，在相同时间内，阿帕他胺治疗组PSA下降更深的人数更多，而在所有达到相同PSA应答深度的患者中，阿帕他胺可以为患者带来更快的PSA下降，让患者可以更早的达到更深、更低的PSA水平。由此也表明，阿帕他胺对mHSPC患者的PSA控制相较于阿比特龙和恩扎卢胺更优[6]。也有研究表明AKR1C3介导了CRPC患者对恩扎卢胺的耐药性，几乎所有的CRPC患者在开始治疗后3个月内均会产生耐药性，而阿帕他胺对AKR1C3介导的耐药性敏感，因此病例一中患者尽管AKR1C3表达阳性，但是阿帕他胺仍有较好的治疗效果。并且两个病例中，mHSPC患者初始使用阿帕他胺联合ADT治疗方案，仅治疗1个月，PSA均下降90%以上，从临床实践角度充分验证了阿帕他胺联合ADT方案在mHSPC阶段可以快速、深度降低PSA，从而实现患者更长的OS获益。值得高兴是，目前阿帕他胺已经被纳入国家医保目录，极大程度降低了患者的经济负担，这意味着未来更多的前列腺癌患者将从阿帕他胺的治疗中获益。病例点评专家二梁建波教授广医院大外科主任、泌尿外科主任，硕士生研究生导师、主任医师广西微创手术中心副主任泌尿系结石整体微创治疗广西培训中心主任北京大学泌尿外科医师培训学院“将才工程”赴美国(USC)培训学员，曾在美国约翰霍普金斯大学医学院短期专业培训社会任职：中国医促会泌尿健康专业委员会常委中华医学会泌尿外科分会(CUA)微创学组委员中国医师协会泌尿外科分会(CUDA)微创及机器人学组委员中国中西医结合学会泌尿外科分会委员中国医师协会泌尿外科分会全国委员(第二届)广西预防医学会泌尿外科疾病防治专业委员会主任委员广西医学会男科分会主任委员广西中西医结合学会泌尿外科分会副主任委员广西抗癌协会泌尿肿瘤分会副主任委员广西医学会泌尿外科分会常委《中华男科》杂志、《广西医学》杂志、《微创泌尿外科》杂志、《中国临床新医学》杂志编委专家点评二
近年来，随着晚期前列腺癌治疗领域的新药不断涌现，晚期前列腺癌在我国正式从ADT以及联合雄激素阻断（CAB）治疗的旧时代走进了新型内分泌治疗的新时代。如何正确地应用目前的治疗手段，为中国mHSPC患者制定最佳的治疗方案是摆在我们临床医生面前的重要问题。目前，FDA批准治疗mHSPC的新型内分泌治疗药物包括阿帕他胺、阿比特龙以及恩扎卢胺，而其中恩扎卢胺尚未在国内获批mHSPC适应症。并且阿帕他胺的适应症覆盖了临床中包括新诊以及原发进展的、多种来源的mHSPC患者，而阿比特龙的适应症仅覆盖了新诊高危mHSPC。因此，阿帕他胺是目前唯一能应用于所有mHSPC患者的新型内分泌治疗药物[7]。作为一种新型AR抑制剂，阿帕他胺在一系列研究中均展现出了强大的治疗获益。一项纳入TITAN研究最终分析数据的meta分析表明[8]，与传统内分泌以及化疗相比，阿帕他胺等新型内分泌治疗在提高总体人群以及不同亚组人群的OS和无失败生存（FFS）方面效果最好，而在阿帕他胺、阿比特龙、恩扎卢胺的治疗比较中，阿帕他胺联合ADT在提高总人群以及不同亚组人群的OS和FFS方面的治疗效果最为突出。并且，TITAN研究数据显示了阿帕他胺联合ADT治疗mHSPC具有可靠、稳定的安全性。两个案例中的患者接受阿帕他胺联合ADT方案治疗后，获益十分显著。此外，值得一提的是，病例一中患者AKR1C3表达阳性，而AKR1C3能通过增加内分泌雄激素的合成和增强雄激素信号传导来抵抗阿比特龙，从而产生耐药性。而阿帕他胺作为在二代AR抑制剂恩杂卢胺基础上进行结构优化而生的新型AR抑制剂，具有创新的三重作用机制，针对AKR1C3表达阳性患者仍然具有肿瘤杀伤敏感性，因而能取得较好的疗效，这对于临床筛选阿帕他胺获益人群具有重要的参考价值。目前，中国泌尿外科和男科疾病诊断治疗指南、中国临床肿瘤学会（CSCO）指南、欧洲泌尿外科学会（EAU）指南、美国国家综合癌症网络（NCCN）、美国泌尿外科学会（AUA）指南均以最高证据级别，强力推荐阿帕他胺联合ADT方案用于mHSPC患者的标准治疗。与此同时，年1月1日，随着阿帕他胺医保*策正式执行，作为唯一拥有mHSPC全适应症的新型AR抑制剂，相信在医保*策的保驾护航之下，必将惠及更多患者。参考文献：[1]ChiKN,AgarwalN,BjartellA,etal;TITANInvestigators.ApalutamideforMetastatic,Castration-SensitiveProstateCancer.NEnglJMed.Jul4;(1):13-24.[2]ChiKN,ChowdhuryS,BjartellA,etal.ApalutamideinPatientsWithMetastaticCastration-SensitiveProstateCancer:FinalSurvivalAnalysisoftheRandomized,Double-Blind,PhaseIIITITANStudy.JClinOncol.Jul10;39(20):-.?[3]LiuC,ArmstrongCM,LouW,LombardA,EvansCP,GaoAC.InhibitionofAKR1C3ActivationOver